A Cheyenne-hegység katonai komplexumának mélyén a mutáns kultuszok egy ősi istenséget imádnak, amelyet Szent Detonációnak hívnak – egy nukleáris robbanás, amelyet sztázisban tartanak. Legyen szó istenről, tudományos kísérletről vagy véletlen csodáról, a Detonation energiája több száz éven át képes energiát adni Colorado Springsnek, vagy egy pillanat alatt vízszintbe hozni. A harcoló kultuszok eltérő véleményen vannak arról, hogy kinek szabad tisztelnie istenét, és neked meg kell izmosodnod az oltárig. Ez egy utolsó küldetés a Rangers számára Coloradóban, és a végeredmény biztosan robbanásveszélyes lesz – így vagy úgy. A Cult of the Holy Detonation kiterjeszti a Wasteland 3 élményét azáltal, hogy belép a Cheyenne Mountain komplexumba, amely tele van új karakterekkel, ellenségekkel, kihívásokkal teli harci találkozásokkal, valamint erőteljes új fegyverekkel és páncélokkal. A Rangers-osztagod soha nem látott próbára kerül a cél alapú találkozókon, amelyek kreatív pörgést tesznek az amúgy is mélyen taktikus körökre osztott harcban. Mivel óriási esélyekkel kell szembenézniük, a Rangers-nek le kell állítania a reaktorokat, meg kell tisztítania a szellőzőrendszereket, és védekező ellenintézkedéseket kell tennie, hogy megállítsák a veszélyes mutánsok és gépek szüntelen áradatát a leromlott katonai bunkerben.