Ön tudós volt egy űrkutató expedíción, amely a fekete lyukak anomáliáit tanulmányozta. Kutatása során egy idegen életformával találkozott. Az idegenek pedig teljesen ellenségesek voltak. Elpusztítottak mindent, amit láttak, és nem lehetett tárgyalásokat folytatni. Hamarosan az idegenek megtámadtak egy távoli bolygót, ahol bányászatot végeztek. Így világossá vált, hogy az üzlet nem ér véget egy kutatóállomással. Később kiderült, hogy az idegenek több katonai csoportot is megsemmisítettek, akik a bázis védelmére érkeztek. Hamarosan jelzés érkezett, hogy nem messze tőled van egy kis hajó, amely elviszi az expedíció túlélő tagjait. Elvittek az állomásról, de veled együtt az idegenek is feljutottak a hajóra. A hajó egyenesen a Föld felé tart... Az Us Against Aliens egy túlélési első/harmadik személyű lövöldözős játék egy űrhajón, amely a Föld felé repül. Ezen a hajón csak Ön maradt a legénységből, és folyamatosan történik valami rajta, az oxigénellátó rendszer tönkremegy, a motor túlmelegszik, az áram leáll és még sok minden más. És ezeket a problémákat úgy kell megoldania, hogy folyamatosan a kudarc helyére költözik. Ebben az esetben a fő veszélyt az idegenek jelentik, akik folyamatosan behatolnak az űrhajóba, és folyamatosan vadásznak rád. De miután elérte a fegyvertermet, mindig kiválaszthatja saját fegyverét, és feltöltheti a lőszert. Többszereplős játékban kiválaszthatod a konfliktus oldalát. Emberként játszva különféle távolsági fegyvereket és elsősegélycsomagokat is használhatsz. Idegenként játszva főleg közelharcban fogsz harcolni. De láthatatlan álcázásod van. Kiköphet olyan spórákat is, amelyek az ember fejéhez tapadnak, megfosztva őt attól, hogy normálisan célozzon, és egy idő után a spóra megöli viselőjét.